Albumin을 이용한 약물방출 시스템

송인호, 박함용, 김우식

연세대학교 공과대학 화학공학과

Drug Delivery System Using Albumin Tablet

Park Ham Yong, Song In Ho, Kim Woo Sik

Dept. of Chem. Eng. Yonsei Univ., Seoul, Korea

서론

DDS기술은 질병에 효능이 있는 약물의 개발도 필요하지만 이 약물을 원하는 부위에 효과적으로 전달, 부작용을 줄이고 효능을 높이는 것도 중요하다는 판단 아래 70년대부터 선진국들이 첨단기술을 동원해 활발히 연구하고 있고 국내에선 90년부터 본격적인 연구가 시작되고 있는 분야다.

약물방출 시스템이란 약물이나 다른 bioactive agent를 원하는 기간동안 원하는 속도로 일정하게 투여하는 것을 의미하며, 초기의 단순히 약물의 방출속도를 느리게 하는 지연성 방출(Sustained Release)에서 방출속도를 0차로 일정하게 유지시켜 blood plasma drug level을 독성영역과 최소 유효영역의 농도사이에서 일정하게 유지시키는 제어방출(Controlled Release)로 발전되었다.

Fig. 1. Plasma drug levels as a function of time

즉 fig.1에서와 같이 일반적인 상용제재를 사용할 경우 사용횟수에 따라 사용초기에 약물의 농도가 급격히 증가해서 독성영역을 넘어섰다가 다시 급속히 최소 유효영역 밑으로 내려가는 것을 반복하지만 이상적인 제어투약 시스템에서는 한번의 사용으로 오랜 기간동안 약물의 농도가 유효영역 내에서 일정하게 유지되어 높은 치료효과를 거둘 수 있다. 특히 최근 들어서는 원하는 특정부위를 투여대상으로 하는 Site Specific DDS나 온도, pH, 물질이나 세균의 작용 등 외부 자극에 반응하여 방출과 중지를 반복하는 Temporal Control이 새로운 첨단분야로서 각광을 받고 있다.

현재 개발중인 전달체계방식은 크게 ▲피부를 통해 약물을 전달하는 패치(Patch)제조기술 ▲인체내 특정부위에만 효력을 갖도록 지질로 마이크로 캡슐을 만드는 기술 ▲비수용성 약물을 주사액으로 만드는 기술 등이다.

특히 약물방출은 기존의 투약방법보다 국부적인 투여로 유해한 부작용이 제거되고 의료기구가 미치지 못하는 곳까지 투약이 가능하여 환자의 고통을 덜어 줄 수 있다는 이점을 지닌다. 또한 개발에서 실용화에 이르기까지 막대한 개발비용과 실험 소요 기간, 실패의 위험성이 큰 신약개발에 비해 기존의 약물을 사용량을 줄이거나 사용횟수를 줄이는 등 보다 효과적인 방법으로 투여하는 것을 목표로 하고 있어 비교적 적은 비용으로도 획기적인 결과를 얻을 수 있는데 있다. 이외에도 여러 선진국들에 의해 독점되고 있는 신물질에 대한 특허장벽도 피해갈 수 있어 우리 나라와 같이 연구개발 투자가 상대적으로 빈약한 상황 및 공학적인 견지에서 매우 적합한 연구분야라 할 수 있다.

본 연구에서는 일반적으로 reservoir system보다 제조가 용이하며 고분자 피막이 터지는 경우 생기는 약품의 과다 방출 등의 위험이 없는 Matrix system형태로 음이온성 약물인 sodium salicylate를 포함하는 Tablet를 Albumin을 이용하여 제조하였다.

실험

의약전달시스템(DDS) 기구(device)의 재료로는 외부의 자극에 따라 더욱 민감하게 반응하여 서로 다른 swelling ratio 등을 지니는 Albumin을 선택하였고 방출대상 약물로는 수용액상에서 음이온성을 띠며 해열제로 사용되고 있는 sodium salicylate(Katayma Chemical, Japan)를 사용하였다.

약물은 tablet의 제조 시에 직접적인 loading 방법을 채택하였고 Albumin device에 Crack이 생기지 않게 하고 다양한 실험의 조건에 따른 방출형태의 차이를 정확히 알기위하여 적정 온도에서 모양, 크기 등이 일정한 tablet을 제조하였다. 이렇게 제조된 tablet은 24시간 이상 완전히 건조하여 사용하였다.

방출실험장치는 fig. 2처럼 항온조내에 설치하여 실험 중 항상 체온과 같은 온도인 37.5±0.5℃를 유지하도록 하였으며, RPM 150±1의 일정속도로 교반시켜 방출된 약물의 농도 경계층이 제거되도록 하였다.

Sample의 채취는 일정시간 간격으로 0.3□씩 하였으며. 외부의 sink condition을일정하게 유지하기 위하여 sample 채취 후 즉시 같은 온도의 방출액을 동량 보충하였다.

방출된 약물 sodium salicylate의 농도 정량은 파장 296nm에서 U.V. spectrophotometery (Shimadzu UV 160A,Japan)를 사용, 흡광도를 측정하여 표준곡선에 의해 결정하였다.

Fig. 2 Schematic diagram of drug release experiment apparatus

결과 및 고찰

Fig. 3과 Fig. 4에 중성을 띠고 있는 albumin tablet으로부터 음이온성 약물인 sodium salicylate 의 방출실험 결과를 나타내었다. 이 조건의 albumin tablet에 서는 swelling이 발생하지 않으므로 방출 지속 시간이 길게 된다. Fig. 3에서의 방출량은 전체 약물량에서 시간에 따라 방출된 분율을 누적으로 나타낸 것으로 거의 직선에 가깝기 때문에 훌륭한 0차의 방출 거동을 보이고 있는 것이며, 450분 정도 후에 전체 약물이 모두 방출되는 것을 알 수 있다.  Fig. 4는 시간에 따른 방출속도를 나타낸 것으로 방출속도의 정확한 측정을 통하여 0차의 방출임을 알 수 있게 한다. 초기에 방출속도가 높은 이유는 tablet의 건조 기간 동안 기구의 표면이 포화되고 이에따라 기구의 표면에 누적된 약물의 방출에 의한 현상으로 평형에 이르기 위해서 시간 지연이 발생한다.  이를 burst effect라고 한다.

참고문헌

1. E. Tomlinson, S. S. Davis : "Site-Specific Drug Delivery", John Wiley & Sons., New York(1989).

2. Rosen, H.B., Kohn, J., Leong, K. and Langer, R. :"Controlled Release System", CRC press, Boca Raton(1988).

3. Rosoff, M : "Controlled Release of Drugs", VCH publishers inc., N. Y.(1989).

4. Ping I. Lee, William R. Good : "Controlled-Release Technology Pharmaceutical Application", American Chemical Society, Washington(1987)