초임계유체에 대한 생분해성 고분자의 상거동:

Ⅱ. Chlorodifluoromethane/Carbon Dioxide 혼합 초임계유체에서의 Cloud Points

이 재 민, 이 병 철

한남대학교 공과대학 화학공학과

Phase Behavior of Biodegradable Polymers in Supercritical Fluid:

Ⅱ. Cloud Points in Mixed Supercritical Fluid of Chlorodifluoromethane/Carbon Dioxide

Jae Min Lee and Byung-Chul Lee

Department of Chemical Engineering, Hannam University

서론

초임계유체는 액체에 가까운 큰 밀도, 기체에 가까운 낮은 점도와 높은 확산계수 등 우수한 물성을 동시에 가지고 있기 때문에 유기용매에서는 나타나지 않는 독특한 특징을 갖고 있다. 또한 임계온도가 낮은 초임계유체는 약물이나 생분해성 고분자와 같은 열변성 물질에 적용하기에 매우 적합하다. 최근의 의약물질의 제조 공정은 환경오염과 인체유해성을 근원적으로 차단하거나 극소화시킬 수 있는 환경친화적이며 청정기술적인 공정을 요구하게 된다. 이러한 관점에서 최근의 초임계 공정을 이용한 DDS microencapsulation 기술은 전통적으로 사용되어 왔던 유기용매를 대체할 수 있는 방향으로 크게 주목받고 있다 [1, 2].

현재 시판되고 있는 생분해성 고분자 소재들은 주로 매우 불균일한 크기의 분말이나 pellet 형태로 되어 있는데, 이를 직접 DDS의 제조에 적용시키면 고체 상태로 균일하게 혼합하기가 매우 어렵고, 용액을 제조하고자 할 경우에도 용해공정 시간이 많이 소요되는 단점이 있으므로, 5 microns 이하의 균일한 크기의 미세입자로 재가공하면 부가가치가 매우 높은 DDS용 고분자 소재가 될 수 있다. 초임계유체를 이용한 고분자 미세입자 제조 기술은 RESS (rapid expansion of supercritical solutions)공정이나 SAS (supercritical anti-solvent) 공정을 적용하여 운전조건에 따라 다양한 형태와 크기의 고분자 미세입자를 조절하는 기술로서 [3, 4], 이 기술을 생분해성 고분자에 적용할 경우 잔류용매나 열변성의 문제점을 해결할 수 있을 것으로 예상된다. 이와 같은 초임계 공정을 개발하기 위해서는 사전에 운전조건을 탐색하여야 하는데 이 때 필수적으로 요구되는 것이 초임계유체에서의 생분해성 고분자의 상거동이다.

본 연구는 금번 학회에서 본 연구자들이 발표하는 part I 연구의 연속으로 초임계유체 공정을 이용한 DDS microencapsulation 기술을 개발할 때 필요한 기초 데이터를 제공하기 위한 연구로서, cloud point technique [5]이라는 실험방법을 사용하여 chlorodifluoromethane (HCFC-22)/carbon dioxide(CO2) 혼합 초임계유체 (mixed supercritical fluid)에서의 생분해성 고분자의 상거동을 측정하였다. 지금까지 단일성분 초임계유체에서의 생분해성 고분자의 용해도 결과가 일부 연구자들에 의해 발표된 바 있지만, 본 연구와 같이 혼합 초임계유체를 이용한 한 경우는 아직까지 발표된 바가 없는 실정이다. 아울러 본 연구에서는 고분자를 포함하지 않는 HCFC-22와 CO2 혼합유체의 상거동을 관찰하기 위하여 같은 실험 장치를 사용하여 혼합유체의 bubble point와 critical point를 측정하였다.

실험

본 연구에서 사용한 생분해성 고분자는 Polysciences 사의 분자량이 2,000인 poly(l-lactide) [L-PLA]인데 이는 현재 의약품 제조에서 일반적으로 널리 사용되고 있는 미국 FDA 승인 물질이다. 초임계유체 용매로는 99.99% 순도의 chlorodifluoromethane(HCFC-22)과 99.99% 순도의 carbon dioxide (CO2)를 사용하였다. HCFC-22는 electric dipole moment가 커서 극성이 강해 생분해성 고분자에 대해 상당히 높은 용해력을 가지고 있는 것으로 밝혀졌으며, 임계온도가 96.3℃이고 임계압력이 49.88 bar로서 다른 HCFC 또는 HFC 계열의 기체보다 임계온도가 비교적 낮은 물질이다. 반면에 CO2는 초임계유체로 가장 널리 이용되는 대표적인 비극성 물질인데, 임계온도가 매우 낮고 (31.1℃), 값이 저렴하며 무독성이라는 점 등 많은 특징을 가지고 있다.

생분해성 고분자는 온도에 상당히 민감하여 낮은 온도 영역의 조업조건을 필요로 한다. 그러나 HCFC-22는 생분해성 고분자에 너무 좋은 용매로서 약 70℃이하의 온도영역에서는 단일상으로만 존재하기 때문에 (part I의 연구결과 참조), 낮은 온도에서 단일상에서 이중상으로의 변화가 필요한 생분해성 고분자 microparticles 제조를 위한 조업조건으로는 적합하지 않다고 볼 수 있다. 따라서 본 연구에서는 임계온도가 높고 극성이 강한 HCFC-22와 임계온도가 낮고 비극성인 CO2를 혼합하여 용매의 극성을 조절하고 임계온도를 HCFC-22의 임계온도보다 낮게 유지하고자 하였다. 실제로 본 연구를 하기 전 예비실험으로 초임계 CO2만을 사용하여 생분해성 고분자의 cloud point를 측정하고자 하였는데, 40~65℃의 온도범위와 450bar까지의 압력범위에서 초임계 CO2는 약 0.1 wt.% 만큼의 적은 양의 L-PLA(2,000)도 용해시키지 못했다.

본 연구에서 cloud point를 측정하기 위해 사용한 실험장치와 방법은 part I의 연구에서 설명한 것과 동일한 것으로서 본 논문에서는 이에 대한 설명을 생략하기로 한다. 단지 다른 점 하나는 본 연구에서는 혼합유체를 용매로 사용하기 때문에 고분자를 포함하는 view cell에 HCFC-22를 먼저 주입한 다음 CO2를 주입하였다. CO2를 나중에 주입하는 이유는 CO2가 HCFC-22보다 증기압이 높기 때문에 view cell 내부의 gas가 역류하는 것을 방지하기 위함이다.

Variable-volume view cell 장치를 사용하여 고분자를 포함하지 않는 HCFC-22/CO2 이성분계 혼합유체의 bubble point 및 critical point를 측정하는 실험 방법은 다음과 같다. 이 경우 압력의 보다 정밀한 측정을 위하여 precision pressure gauge (Dresser Heise model CC-12-G-A-02B)를 cell에 직접 연결하였다. 먼저 HCFC-22와 CO2를 원하는 조성만큼 cell에 주입한 후 가압하여 유체를 단일상으로 완전 혼합시킨다. 온도가 평형에 도달하면 cell 내부를 sapphire window를 통해 관찰하면서 압력을 매우 천천히 낮춘다. 이때 cell의 상부에서 최초의 미세한 bubble이 발생하는 압력이 정해진 온도와 조성에서 혼합유체의 bubble point pressure가 되며, 혼합물의 임계점에 도달할 때까지 온도를 변화시키면서 같은 실험을 수행하였다. HCFC-22에 대한 CO2의 조성을 변화시키면서 같은 방법으로 혼합유체의 bubble point curve를 완성하였다. 혼합유체가 임계점 근처에 도달하면 유체가 매우 불투명해지고 결국 임계점에서는 bubble의 발생이 관찰되지 않았다.

결과 및 고찰

Fig. 1은 HCFC-22/CO2 혼합 초임계유체에서 L-PLA (MW=2,000)의 cloud points를 보여준다. 혼합 초임계유체 중 CO2의 조성을 약 15 wt.%로부터 66 wt.%까지 변화시켰으며, 고분자의 농도가 상거동에 미치는 영향을 배제시키기 위하여 전체 혼합 초임계유체에 대한 L-PLA의 농도는 약 3 wt.% 내외로 유지시켰다. 또한 이 결과들을 순수한 HCFC-22만을 사용했을 때의 결과와 비교하였다.

앞의 실험 부분에서 언급한 바와 같이 CO2는 비극성이기 때문에 극성의 L-PLA 고분자를 거의 용해시키지 못했다. 그러나 HCFC-22는 electric dipole moment가 커서 높은 극성을 보여 주여 L-PLA에 대하여 매우 좋은 용매이다. 이는 HCFC-22에 존재하는 수소원자와 L-PLA에 존재하는 ester group과 hydrogen bonding을 형성하기 때문이다. 따라서 HCFC-22와 CO2를 혼합시켰을 때는 CO2의 매우 낮은 용해력과 HCFC-22의 매우 큰 용해력의 중간 성질을 보여줄 것으로 추측된다. 이와 같은 현상은 추측한데로 Fig. 1에 잘 나타나 있는데, 혼합 초임계유체 중 CO2의 조성이 증가함에 따라 cloud point pressure가 매우 급격하게 증가하는 것으로 관찰되었다. 즉 CO2의 조성이 증가함에 따라 LCST (lower critical solution temperature) locus는 왼쪽으로 이동하여 이중상의 영역이 확대되는 것을 알 수 있었다. 여러 온도에서 cloud point pressure를 CO2의 조성의 함수로 도시한 Fig. 2를 보면 이러한 현상은 더욱 분명하게 나타난다. HCFC-22/CO2 혼합 초임계유체에서의 L-PLA의 상거동은 Fig. 1에 보여진 바와 같이, 순수한 HCFC-22를 사용했을 때와 마찬가지로 전형적인 LCST 현상을 보여주었다. 이와 같은 현상은 CO2의 첨가로 인해 혼합용매의 L-PLA에 대한 용해력이 상당히 감소하지만 여전히 HCFC-22와 L-PLA 간의 hydrogen bonding이 전체 상거동에 더 우세한 역할을 하기 때문인 것으로 사료된다.

본 연구는 HCFC-22는 극성이 크지만 임계온도가 높고 (96.3℃), 반면에 CO2는 비극성이지만 임계온도가 낮은 점 (31.1℃)을 이용하여 두 용매를 혼합함으로써 CO2의 낮은 임계온도와 HCFC-22의 높은 극성을 이용할 목적으로 혼합 초임계유체에 대한 연구를 수행하였다. 높은 온도에서 분해될 가능성이 있는 생분해성 고분자를 취급하는 경우 낮은 온도 영역의 조업조건을 필요로 하는데, HCFC-22는 생분해성 고분자에 너무 좋은 용매로서  70℃까지의 온도영역에서는 단일상으로

Fig. 1. Effect of CO2 content on cloud points of L-PLA(MW=2,000) in mixed supercritical fluid of HCFC-22/CO2.

Fig. 2. Cloud point pressures of L-PLA (MW=2,000)/HCFC-22/CO2 system at different temperatures and CO2 compositions.

만 존재한다. 따라서 생분해성 고분자 microparticles 제조와 같이 낮은 온도에서 단일상에서 이중상으로의 변화가 필요한 경우에는 HCFC-22 만을 사용하면 조업 온도를 낮게 유지하기가 어렵게 된다. 따라서 HCFC-22에 CO2를 혼합시켜 사용하면 Fig. 1에 보여진 바와 같이 cloud point pressure는 상당히 상승하지만 상변화가 일어나는 온도를 상당히 낮출 수 있게 된다.

Fig. 3은 고분자를 첨가하지 않았을 때 HCFC-22/CO2 이성분계 혼합유체의 bubble point pressures를 측정한 결과이다. 각각의 CO2 조성에서의 bubble point pressure 곡선의 마지막 점은 이성분계 혼합물의 기액 평형이 끝나는 점, 즉 혼합물의 critical point에 해당한다. 또한 각각의 CO2 조성에 대한 critical point를 연결한 것이 혼합물의 critical locus이다. 이 그림에 나타난 바와 같이 variable-volume view cell을 사용하면 초임계유체에서의 고분자의 cloud point 뿐만이 아니라 이성분계 혼합용매의 bubble point pressures를 여러 온도와 조성에 대하여 매우 용이하게 측정할 수 있다. Fig. 3에 보여진 결과로부터 알 수 있듯이 HCFC-22/CO2 이성분계는 azeotrope와 같은 비이상성을 나타나지 않는 일반적인 상거동 현상을 보여 주었다.

Fig. 3. Bubble points of HCFC-22/CO2 binary mixtures.

참고문헌

1.	Debenedetti, P.G., Tom, J.W., Yeo, S.-D. and Lim, G.-B.: J. Controlled Release, 24, 27(1993).

2.	Subramaniam, B., Rajewski, R.A. and Snavely, K.: J. Pharm. Sci., 86, 885(1997).

3.	Phillips, E.M. and Stella, V.J.: Int. J. Pharmaceutics, 94, 1(1993).

4.	Benedetti, L., Bertucco, A. and Pallado, P.: Biotech. Bioeng., 53, 232(1997).

5.	McHugh, M.A. and Krukonis, V.J.: Supercritical Fluid Extraction. Principles and Practice, 2nd ed., Butterworth-Heinemann, Boston, MA (1994).