Supercritical AntiSolvent (SAS) 재결정법에 의해 제조된 Poly(L-Lactic Acid) 마이크로 그리고 나노 입자들에 대한 공정 변수들의 영향

송규호, 임종성, 이윤용, 이창하*, 이윤우

한국과학기술연구원, 국가지정 초임계유체연구실

연세대학교, 화학공학과*

The Effects of Process Parameters in Poly(L-Lactic Acid) Micro and Nano Paritcles Prepared by Supercritical AntiSolvent (SAS) Recrystallization

Kyu Ho Song, Jong Sung Lim, Youn Yong Lee,

Chang-Ha Lee*, Youn Woo Lee

Supercritical Fluid Research Lab., Korea Institute of Science and Technology

Chemical Engineering Department, Yonsei University*

서 론

초임계 유체를 이용한 미세입자 제조 기술은 의료약제와 약물전달시스템 (Drug Delivery System)에서 실현 가능한 기반을 가진 기술로서 두각을 나타내고 있다. 초임계 유체의 장점을 이용한 미세입자 제조는 온도와 압력의 변화에 따라서 평균입자크기와 입자크기분포를 쉽게 제어할 수 있으면서도 입자내에 잔존용매가 거의 존재하지 않게 할 수 있다. 약물전달시스템에 생분해되지 않는 입자를 전달하는 데 있어 성공적으로 이미 개발된 입자들을 개발하고 더욱 향상시키기 위해서는 비분해성 입자를 통한 약물전달시스템의 물리·화학적 성질, 크기, 그리고 표면 성질을 적절히 모방한 생분해성 미세입자를 사용할 필요가 있다 [1]. 결과적으로, 생분해성 고분자로부터 제형화된 약물전달을 위한 나노 크기의 미세입자 시스템의 잠재적 응용에 대한 관심은 최근 들어 더욱 더 증가되고 있다.

본 연구의 목적은 methylene chloride를 용매로 사용하여 L-PLA의 재결정화를 위해 SAS 공정에서 antisolvent로서 이산화탄소의 적용 가능성과 생성된 L-PLA 미세입자들의 크기와 크기분포 뿐만 아니라 형태에 대한 공정 변수들 (온도, 압력, 초기 용액 농도, 노즐 직경, 노즐의 위치, 그리고 용액의 분사속도)의 영향을 알아 보는데 있다.

실험 방법

본 연구에서 생분해성 고분자는 SIGMA에서 구입한 M.W. 85,000-160,000의 poly(L-lactic acid) (L-PLA)이며, 용매로는 methylene chloride (analytical regent, Mallinckrodt)를 antisolvent로는 99.0% 순도를 가진 이산화탄소를 사용하였다.

초임계 SAS법을 이용한 L-PLA 재결정화에 이용한 실험장치는 자체적으로 설계 제작되었으며, 장치 도면 및 실험 과정은 이미 언급한 문헌과 동일하다 [2].

결과 및 고찰

연속적인 SAS 공정은 기존의 spray drying법과 유사하지만, 그 방법과 뚜렷한 차이점은 가열된 공기를 사용하는 대신 densed 또는 supercritical CO2를 antisolvent로 사용하여 용액을 CO2 flow 내로 분사한다는 점이다. 이산화탄소는 초임계 조건하에서는 유기용매에 매우 잘 녹지만, 유기용매가 노즐을 통해 precipitator내로 분사되면, droplet가 형성되어지고 그러한 droplet가 초임계 이산화탄소내로 분사되어질 때 침전이 일어나 입자가 형성된다.

초임계 CO2를 이용한 SAS 공정상에서 미세입자의 크기와 형태는 다음의 공정변수들에 의해 좌우된다: jet break-up, droplet (고분자가 녹아 있는 용액)와 antisolvent (CO2) 사이의 물질전달속도, 핵생성속도, 그리고 입자 성장속도. 입자크기와 입자크기분포 및 형태를 제어할 수 있는 가능한 메커니즘을 증명하기 위해 precipitator내로 용액을 분사하는 노즐의 위치를 변화시켜 가면서 이산화탄소의 압력과 온도, 초기 용액의 농도. 용액의 유량, 그리고 노즐 직경의 변화에 따른 효과를 실험하였다.

노즐 위치의 영향

노즐의 위치에 따라 precipitator내에서의 이산화탄소와 분사되는 용액의 접촉시간과 생성된 입자들의 precipitaor내의서 체류시간이 달라진다. 따라서, 다른 공정변수들을 고정한 상태에서 노즐을 Fig. 1에서 보는 것과 같이 각각 다른 위치에 설치하여 실험을 수행하였다. Fig. 2는 노즐의 위치에 따라 생성된 L-PLA 미세입자의 평균입자크기 (mean particle size)와 입자크기분포를 나타내었다. Fig. 2에서 보는 것과 같이 노즐의 위치가 precipitator의 하부에 위치할수록 그리고 CO2와 공축 (coaxial)으로 설치되어 용액이 precipitator내로 분사될수록 평균입자크기와 입자크기분포가 작아짐을 알 수 있다. 이러한 결과로부터 precipitator내로 분사되어 재결정화된 L-PLA 입자들이 precipitator내에서의 체류시간과 precipitator내로 흐르는 CO2와의 접촉 방향에 따라 최종입자크기와 크기분포에 영향을 받음을 알 수 있다.

온도와 압력의 영향

Fig. 3은 노즐의 위치를 experiment 3에 설치한 후 각각의 온도를 31, 35, 그리고 40℃로 설정하여 압력을 80, 100, 그리고 150bar로 변화시켜 가면서 실험하여 생성된 L-PLA 미세입자의 크기와 크기분포를 나타낸 그림이다. Fig. 3에서 보는 것과 같이 압력이 증가 (등온의 조건하에서 밀도가 증가)함에 따라 입자의 크기와 크기분포가 증가하였으며, 또한 일정한 압력의 조건에서는 온도가 증가함에 따라 입자의 크기와 크기분포가 감소함을 알 수 있다. 또한 모든 범위에서 응집이 전혀 일어나지 않은 구형의 L-PLA 미세입자들이 생성되었다. 이러한 결과들은 용액이 노즐을 통하여 precipitator내로 분사되어 재결정화될 때 초기에 노즐에서 생성된 droplet의 크기보다는 droplet 내에서의 용액과 주위의 CO2 사이에서의 물질전달에 더 큰 영향을 받음을 알 수 있다.

농도의 영향

각각의 온도와 압력을 40℃, 150bar로 고정시킨 후 농도를 0.3wt%에서 4.0wt%로 증가시켜 가면서 입자의 크기와 크기분포 및 형태의 변화를 알아보았다. 이때, 노즐의 위치는 experiment 3에 설치하였다. Fig. 4는 각 농도에서 생성된 L-PLA 미세입자의 SEM 사진들이다. Fig. 4에서 보는 것과 같이 모든 범위에서 전혀 응집이 일어나지 않은 구형의 L-PLA 미세입자들이 생성되었으며, 농도가 증가함에 따라 입자의 크기가 조금씩 증가하였다. 또한, Experiment 1에서 농도가 1wt%로 증가할 때 L-PLA 미세입자들 사이에서 응집이 일어난 반면, Experiment 3의 실험에서는 4wt%의 농도에서도 L-PLA 미세입자들 사이에 전혀 응집현상이 일어나지 않았다. 이러한 결과로부터 일정한 온도와 압력하에서 농도의 변화에 대해 생성되는 입자의 크기 및 형태는 precipitator내에서 재결정화된 입자의 체류시간과 그러한 입자들의 핵생성속도와 핵성장속도에 크게 영향을 받음을 알 수 있다.

노즐 직경 및 용액 유량의 영향

노즐의 위치 뿐만 아니라 노즐의 직경 또한 생성되는 입자의 크기 및 크기분포에 영향을 미친다. 노즐의 직경이 작아짐에 따라 일정한 유량으로 노즐에서 분사되는 고분자를 포함한 용액의 분사속도는 증가하게 되어 더 작은 droplet가 생성된다. 본 실험에서는 0.005"□(127□), 0.01" (254□), 0.03" (762□)의 직경을 가진 노즐들을 사용하여 동일한 온도, 압력, 그리고 농도에서 실험을 수행하였다. 실험 결과로부터 노즐의 직경이 감소함에 따라 생성되는 입자크기와 크기분포가 감소함을 알 수 있었으며, 모든 노즐 직경 실험에서 구형의 미세입자들이 생성되었다. 노즐 직경의 영향에서 볼 수 있는 것과 같이 노즐에서 분사되는 용액의 유량 또한 노즐에서 분사되는 용액의 분사 속도에 영향을 미치게 된다. 0.15, 0.30, 0.45, 그리고 0.60 mL/mim의 각각의 유량 실험에서 구형의 미세입자들이 생성되었으며, 유량이 증가함에 따라 생성되는 미세입자의 크기 및 크기분포가 감소함을 알 수 있었다. 이러한 결과들은 일정한 밀도와 초임계 조건하에서는 surface tension의 영향이 거의 없으므로 일정한 Weber number를 가지게 되며, 초기의 노즐에서 분사되는 용액의 속도가 증가할수록 생성되는 droplet의 크기가 작아지게 되므로, 결국은 이산화탄소와 용매의 더 빠른 물질전달과 핵생성에 의해 더 작은 입자가 생성되는 것으로 생각된다.

감사의 글

본 연구는 산업자원부의 청정생산기술사업에 의해 수행되었으며, 이에 감사드립니다.

참고 문헌

[1] Peter York, Proc. Resp. Drug Delivery VI, Hilton Head, USA 169-175 (1998)

[2] Kyu Ho Song, Jong Sung Lim, Youn Yong Lee, Chang-Ha Lee, and Youn-Woo Lee, Theories and Applications of Chem. Eng. 6(2) 3245-3248 (2000)

Experiment 1

Experiment 2

Experiment 1

Experiment 2

Experiment 4

Experiment 3

Experiment 4

Experiment 3

Figure 1. Schematics of nozzle       Figure 2. The effect of nozzle position on                      for SAS process                    the L-PLA particles obtained at 40℃,                                                     150bar, 0.5wt%/wt(L-PLA+CH2Cl2)

0.5wt%

1.0wt%

2.0wt%

4.0wt%

Figure 3. The effect of CO2 density on the      Figure 4. The effect of initial solution con-

particle size and size distribution               centration on the L-PLA particles

of prepared L-PLA particles                    at 40℃, 150bar