난용성 의약품의 생체이용률 증진을 위한 무정형 초미립자의 조제(1)

: UDCA의 혼합분쇄 효과

김성진2, 곽성신2, 김현일2, 정한영2, 최우식1,2*

부산대학교 제약학과1*, 대학원 학과간 분체공학협동과정1,2

Amorphous and nano-particle preparation for improvement of insoluble drugs bioabailability (1) : Effect of Co-Grinding of UDCA

Sung Jin Kim 2, Seung Sin Kwak 2, Hyun il Kim 2, Han Young Chung 2,

Woo Sik Choi 1,2*

Department of Pharmaceutical Manufacturing 1*, Interdisciplinary Program in Powder Technology Graduate School, Pusan National University 1,2

1. 서론

최근 신소재 개발과 함께 submicron영역의 초미분쇄가 주목을 받고 특히 원료 의약품의 생체이용률을 증진시키기 위한 방법의 한가지로 초미분쇄 기술이 이용되고 있다1,2).

난용성 원료 의약품은 환자에게 그대로 투여되는 경우, 약물의 용출과 치료상의 흡수가 매우 낮다3). 그래서 약물의 유효성, 안정성, 사용상의 편리성 등을 충분히 고려한 '제제'가 사용되는데, 자주 쓰이는 제제로는 고형제와 액상제 그리고 반고형제 등이 있으며 각 제제의 조제는 일련의 화학공학적 단위조작의 조합에 의해 행해지고 있다.

분쇄조작은 고체상의 원료를 취급할 때 필수적인 단위조작으로서 그 목적하는 바는 sulfadiazole, griseofulvin, nitrofurantoin 등에서 알려진 바와 같이 입자경을 작게 함에 따라 생체이용률(bioavailability)의 향상을 꾀하는 일이다.4)

본 연구에서는 난용성 모델 의약품 UDCA을 시료로 하여 유성볼밀을 사용, 혼합건식분쇄를 실시하여 첨가제의 첨가량과 분쇄시간에 따른 입도분포의 변화를 실험적으로 연구하여, 미분쇄 특성에 관한 유용한 지견을 얻었기에 이에 대해 보고하고자 한다.

2. 문헌적 고찰

담즙 속에서 추출한  ursodeoxycholic acid(UDCA)는 백색 결정성 분말이며 맛은 조금 쓰나 냄새는 없으며 아주 장기간에 걸쳐 전통적으로 사용되어 왔고, ethanol, chloroform, 묽은 alkali에는 잘 녹으나, 물에는 녹기 어려운 성질을 띤다. 사람의 담즙속에서 UDCA의 존재가 확인된 이후 담석분해에 의해서 뚜렷한 효능이 보여졌고5,6), 그 특성은 많은 주의를 집중시켰다.

3. 실험

3.1 시료

난용성 의약품은 대웅화학제 ursodeoxycholic acid(UDCA)를 사용하였다. 원료 시료의 중위경(x50)과 밀도는 각각 30.0 □, 1.217 g/□이다. 첨가제는 계면 활성제인 sodium lauryl sulfate(SLS, Taidong Chemical Co.)를 사용했다. 분석시료의 화학약품은 1급시약으로 정제없이 입수한 대로 사용하였다.

3.2 실험장치

1) 분쇄기

수직형 유성볼밀(planetary ball mill) : 밀 형식은 수직형(KTVP-03, motor 2.2 □)이며, pot 중심점의 회전 반경은 250 □, 직경은 74 □, 턴테이블의 공전속도와 pot의  자전 속도비는 6 : 13, 턴테이블의 pot holder에 세 개의 pot가 수직으로 장착되어지고, 턴테이블의 회전속도는 112 rpm으로 일정하게 고정하였다. 원형 pot의 내부 용적과 직경은 각각 372 □, 74 □이다. pot와 분쇄매체 ball은 내마모성 zirconia제이고, 일본 Nikkato제이다.

2) 입도분포 측정기

laser 회절·산란법을 측정원리로 하는 입도분포 측정장치인 Malvern사의 Mastersizer microplus를 사용하였다. 측정범위로는 0.05 □에서 550 □이다. 시료의 굴절률 값은 1.68 이고 분산매 물의 굴절률 값은 1.33 이다. 또한 응집인자를 분산시키기 위하여 Nihonseiki사제 초음파 분산기(ultrasonic homogenizer)모델:US-300T를 사용하였다.

3) 건조기

Ball에 부착된 UDCA를 증류수 중에서 세척하고, 현탁액 중의 1/2을 온도 80 ℃에서 건조해 SAMHWA box dryer(model : DO223, maximum temperature = 180 ℃)내에서 장시간 건조시켰다.

3.3 실험 방법

유성 ball mill의 6개의 pot 중 3개의 pot만을 사용, 각 pot당 zirconia ball (직경 1.0 mm) 470 g을 사용하였고, I pot에 UDCA 9.25 g, SLS 0.25 g(2.5 wt%), III pot에 UDCA 9.50 g, SLS 0.5 g(5.0 wt%), V pot에 UDCA 9.00 g, SLS 1.0 g(10.0 wt%)을 잘 흔들어 섞어 유성 ball mill에 장착하여 112 rpm의 회전속도로 소정시간동안 회분식공정으로 분쇄하였다. 각 분쇄시간 15 분, 30 분, 60 분 및 120 분간 분쇄하여 얻은 쇄성물을 표준체(눈크기 500 □)로 볼과 쇄성물을 분리, 회수하였다. ball회수분(ball에 코팅되어 있는 쇄성물)-ball에 코팅된 쇄성물을 증류수로 세척하여 그 현탁액의 반은 건조하고(ball(dry)), 나머지 반은 현탁액 그대로(ball(liquid))보관으로 구분하여 각각의 회수율과 그 입도분포를 측정하였다. 첨가제인 SLS의 첨가 농도와 분쇄시간에 따른 입도분포의 변화를 조사하여 미분쇄의 특성을 검토하였다.

4. 결과 및 토론

첨가제의 첨가비율과 분쇄시간의 변화에 따른 중위경의 변화를 Table 1에 나타내었다. 중위경(x50)과 첨가제의 비율과의 관계를 Table 2에 나타내었으며, 첨가제의 양이 2.5, 5.0 wt%일 때 보다 10.0 wt%일 때의 입자 중위경이 감소함을 보였다. 분쇄시간과의 관계를 보면 60 min까지 분쇄시간이 증가함에 따라 중위경이 줄어들었지만, 120 min에서는 중위경이 역으로 증가하는 경향이 있음을 알 수 있다. 또 ball(liquid)회수분의 쇄성물의 중위경이 최소임을 알 수 있다.

이것은 분쇄매체 상에서 분쇄매체-매체간의 충돌, 열전달, 마찰 등에 의해서 미분쇄가 일어난다는 것을 가르키며, 이러한 현상의 적극적 활용은 난용성 의약품의 미분쇄에 큰 도움이 될 것으로 사료된다.

본 연구 결과 얻은 data 일부의 입도분포도를 Fig. 1와 Fig. 2에 나타내었다.

Table 1. Median diameter of each fraction of ground products.

unit = □
UDCA : x10 = 6.23 □, x50 = 30.02 □, x90 = 77.73 □
SLS	time (min)	pan			wall			ball(liquid)			ball(dry)
		x10	x50	x90	x10	x50	x90	x10	x50	x90	x10	x50	x90
2.5 wt%	15 30 60 120	4.64 10.88 39.69 16.49	40.21 65.35 91.60 68.29	88.42 107.39 139.37 123.59	3.29 4.52 5.66 7.39	20.04 32.03 49.02 49.31	69.06 87.90 84.85 104.93	0.86 1.09 1.27 1.97	3.99 4.66 9.92 13.60	13.17 13.82 42.27 52.49	1.04 1.40 2.29 2.36	4.48 6.71 11.73 10.46	32.61 44.21 40.09 41.87
5.0 wt%	15 30 60 120	4.46 5.41 5.58 15.09	41.66 62.12 45.61 62.96	93.25 104.81 98.61 117.14	2.41 3.58 6.11 6.93	7.61 34.08 44.60 41.85	35.18 89.12 92.77 94.92	0.97 0.97 0.83 1.81	3.40 4.15 3.41 14.73	7.36 12.49 10.31 55.18	1.01 1.17 1.25 2.22	4.22 4.88 4.99 10.11	20.04 16.54 38.09 45.22
10.0 wt%	15 30 60 120	2.30 1.86 1.38 7.66	26.33 28.27 16.16 71.50	82.92 83.88 86.05 118.11	- 2.84 4.38 4.29	- 10.42 56.19 46.94	- 59.12 98.77 102.33	0.97 0.86 0.61 0.71	3.22 2.71 1.75 2.86	6.30 5.23 4.69 9.67	1.19 0.91 0.88 1.04	4.29 3.24 3.18 4.58	17.93 6.44 24.49 25.88

Table 2. Median diameter of ground product (x50).

SLS (wt%)		2.5 wt%				5.0 wt%				10.0 wt%
time (min)		15	30	60	120	15	30	60	120	15	30	60	120
Ball	liquid x50	3.99	4.66	9.92	13.60	3.40	4.15	3.41	14.73	3.22	2.71	1.75	2.86
	dry x50	4.48	6.71	11.73	10.46	4.22	4.88	4.99	10.11	4.29	3.24	3.18	4.58

(A) Frequency distribution             (B) Cumulative distribution

Fig. 1. Particle size distributions of suspension ground product for various grinding times at SLS 10.0 wt%.

(A) Frequency distribution                 (B) Cumulative distribution

Fig. 2. Particle size distributions of dried products of suspension for various grinding times at SLS 10.0 wt%.

이상과 같은 실험결과로부터 분쇄매체로 zirconia ball(1.0 mm)과 첨가제 SLS를 사용한 유성밀 혼합 분쇄실험을 통하여 얻은 입도측정 data에서 결론을 내리면 첫째, 같은 조건하에서 시간에 따른 분쇄결과 분쇄시간이 길어질수록 쇄성물의 크기가 수 □이하에 가까워지지만 분쇄시간이 일정시간보다 길어지면 분쇄시 발생되는 열 등에 의해 쇄성물의 입도가 감소에서 증대로 역전하는 역분쇄 현상이 확인되었고, 둘째, 같은 조건하에서 첨가제의 첨가 비율에 따른 분쇄결과 첨가제의 wt%가 증가할수록 확연히 쇄성물의 입도가 감소함이 확인되었고, 셋째, 3가지 회수분 중 볼에 부착한 회수분의 입도가 가장 미세한 것으로 보아 미분쇄가 볼의 표면에서 일어남을 확인하였고 마지막으로, 쇄성물을 회수하는 방법에 따른 결과는 ball에 묻은 쇄성물 중에서도 liquid 상태가 dry 상태보다 입도가 적다는 것이 확인되었으며, 이는 현탁액 건조시 응집이 다소나마 일어남을 알 수 있다.

본 연구를 위해 UDCA시료를 제공해준 (주)대웅화학 김재환 사장님과 SLS시료를 제공해준 (주)한독약품 권경애 박사님께 심심한 사의를 표한다.

5. 참고문헌

1). Choi, W.S., Improvement of grinding rate by composite grinding ball size

for an ultra-fine grinding mill, 粉□工學會誌 33(9), 747-752 (1996).

2). Choi, W.S., Amorphous and Nano-Particle Preparation for Improvement of

Insoluble Drugs Bioavailability, The proceedings of First Asia Particle

Technology Symposium(APT 2000), pp. 25, Dec. 13-15, 2000, Bankok (2000).

3). Chaumeil J.C., Micronization : A Method of Improving the Bioavailability

of Poory Soluble Drugs, Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol, 20, 211-215 (1998).

4). Yamamoto, K., Grinding in the Preparation of Dosage Forms, 粉□□工業,

27(8), 24-29 (1995).

5). Igimi H., Life Sci., 18, 993 (1976).

6). Sugara F. and Shimizu M., Jpn. J. Gastroenterol., 71, 75 (1974).