난용성 의약품의 생체이용률 증진을 위한 무정형 초미립자의 조제 (2)

: 유성볼밀과 진동로드밀, 그리고 젯트밀의 분쇄 특성 비교

곽성신2, 정한영2, 김성수2, 최희규2, 김성진2, 김현일2, 최우식12*

부산대학교 제약학과1*, 대학원 학과간 분체공학협동과정1,2

Amorphous and nano-particle preparation for improvement

of insoluble drugs bioavailability (2)

: Comparison of Grinding Characteristics with Planetary Ball Mill, Vibration Rod Mill, and Jet Mill

Seung Sin Kwak 2, Han Young Chung 2, Seong Soo Kim 2, Hee Kyu Choi 2,

Sung Jin Kim 2, Hyun il Kim 2, Woo Sik Choi 1,2*

Department of Pharmaceutical Manufacturing 1*, Interdisciplinary Program in Powder Technology, Graduate School, Pusan National University 1,2

서론

최근에 주목받고 있는 신소재 개발 분야 중에 submicron영역에의 초미분쇄는 특히 원료 의약품의 생체이용률 증진을 위한 방법의 한가지로 이용되고 있다1,2).

분쇄조작은 고체상의 원료를 취급할 때 필수적인 단위조작으로 그 목적하는 바는 sulfadiazole, griseofulvin, nitrofurantoin 등에서 알려진 바와 같이 입자경을 작게 함에 따라 생체이용률(bioavailability)의 향상을 꾀하는 일이다3) .

본 연구에서는 난용성의 UDCA입자를 초미립자로 분쇄하여 1차 입자의 크기를 submicron 이하로 조제하면 직접 간세포에 작용, 이담약으로서의 효능을 향상시킬 수 있을 것으로 예상되어4) 난용성 모델 의약품 UDCA을 시료로 하여 유성볼밀, 진동로드밀, 제트밀을 사용, 단독건식분쇄를 실시하여 각 장치의 분쇄조건에 따른 입도분포의 변화를 실험적으로 연구, 분쇄 밀에 따른 미분쇄 특성에 관한 유용한 지견을 얻었기에 이에 대해 보고하고자 한다.

실험장치 및 방법

1. 실험장치 및 시료

1) 분쇄기

본 실험에서 사용한 분쇄기인 유성볼밀(Planetary ball mill)은 회분식 분쇄기인 수직형 유성볼밀로(KVP-03, motor 2.2 kW), pot 중심점의 회전 반경은 250 mm, 직경은 74 mm이며, 턴테이블의 공전속도와 pot의 자전속도비는 6:13이다. 턴테이블의 pot holder에 세 개의 pot가 수직으로 장착되게 설계되었으며, 턴테이블의 회전속도는 112 rpm으로 시간에 관계없이 일정하게 작동한다. 원형 pot의 내부 용적과 직경은 각각 372 ml, 74 mm이고, pot와 분쇄매체인 ball은 zirconia제이며, 둘 다 일본 Nikkato회사에서 제조되었다. 또 회분식 분쇄기인 진동로드밀(Vibration rod mill, CMT사제 모델: TI-500ET, 용적: 10 ml, motor: 0.3 kW)5)은 두 개의 관에 로드가 들어가며, 약 4 mm의 진폭과 50 Hz의 주파수로 진동한다. 분급기를 내장한 연속식 분쇄기인 젯트밀(Jet mill, NPK사제 모델: PJM100S)6)은 시료를 10 kg/cm2의 고압하에서 노즐을 통과하는 공기나 증기에 의해서 빠른 속도의 기류에 가속된 입자의 주로 입자간의 충돌과 마모로 분쇄된다. 대부분의 의약품이 낮은 온도의 녹는점을 가지며, 열에 약하기 때문에 보통 공기가 이용된다. 압축된 공기가 노즐에서 팽창할 때 발생되는 Joul Thomson의 냉각효과7)는 분쇄시 생성된 열을 없애준다.

(A) Planetary ball mill	(B) Vibration rod mill	(C) Jet mill(SP Type)
a. Pully b. Motor (P=2.2 □) c. Planetary gear d. Pot (□115×124) e. Sun gear	a. Pot b. Sample c. Rod	a. Inlet b. Supplies nozzle c. Grinding nozzle d. Air hose e. Casing f. Air header g. Outlet

Fig. 1 Schematic diagram of  Planetary ball mill, Vibration rod mill and Jet mill

2) 입도분포 측정기

본 연구에서의 입도분포측정은 laser 회절·산란법을 측정원리로 하는 입도분포 측정장치인 Malvern사의 Mastersizer microplus를 사용하였다. 측정범위로는 0.05 □에서 550 □이다. 또한 응집인자를 분산시키기 위하여 Nihonseiki사제 초음파 분산기(ultrasonic homogenizer)모델 : US-300T를 사용하였다.

3) 시료

UDCA는 담즙산의 일종으로 ethanol, chloroform, 묽은 alkali에는 잘 녹으나, 물에는 녹기 어려운 성질을 띤다. 또 약리학적으로 간세포 내의 지방 침착을 억제하고 해독기능을 항진하며 담즙 분비를 촉진하고, 간색소의 배설기능을 항진하여 중독성 간 장해, 유행성 간염 등의 간 질환, 담석증, 담낭염, 담관증 등의 치료에 사용된다. (대웅화학 제품, 밀도: 1.217 g/cm3, 융점: 200∼204 ℃)

2. 실험방법

난용성 의약품인 UDCA를 시료로 사용한 단독분쇄는 다음과 같은 방법으로 실험하였다. 유성볼밀을 이용한 분쇄는 분쇄매체로 직경 1 mm인 zirconia ball 470 g을 사용하여 UDCA 시료 5 g을 각 분쇄시간(15, 30, 60, 120 분)에 따라 회전속도 112 rpm로 단독분쇄하였다. 분쇄후 쇄성물은 pot 내벽과 분쇄매체인 ball에서 얻을 수 있는데, pot 내벽에 묻은 쇄성물이 극소량인 관계로 ball에 묻은 쇄성물만을 회수하였다. 또 ball의 직경이 1.0 mm로 아주 작기 때문에 ball에 묻은 쇄성물을 얻기 위해 증류수로 ball을 세척 쇄성물 현탁액을 얻어 사용하였다. 진동로드밀에서는 UDCA 시료 4 g을 진폭 약 4 mm, 주파수 50 Hz로 진동하는 분쇄매체인 로드를 이용, 분쇄시간(1, 5, 15, 30 분)에 따라 각각 분쇄하였고, 분쇄후 pot의 내벽과 로드에 묻어있는 쇄성물은 직접 긁어 회수하였다. 젯트밀은 UDCA 시료 200 g을 사용하여 유입속도와 공기 압력을 각각 No. 1(0.8 kg/hr, 6 Bar G.), No. 2(0.8 kg/hr, 7 Bar G.), No. 3(0.4 kg/hr, 6 Bar G.), No. 4(0.4 kg/hr, 7 Bar G.)로 변화시키면서 분쇄하였다. 분쇄후 쇄성물은 포집망에서 회수하였다.

실험결과 및 고찰

유성볼밀과 진동로드밀, 그리고 제트밀을 이용한 난용성 의약품 UDCA 미분쇄 연구의 입도측정 결과를 Table 1과 Figs. 2, 3, 4에 각각 나타내었다.

Table 1. Particles size of ground products for each grinding equipment.

Planetary ball mill				Vibration rod mill				Jet mill
min	x10	x50	x90	min	x10	x50	x90	Lot No.	x10	x50	x90
0	5.25	25.28	69.33	0	5.25	25.28	69.33	0	5.25	25.28	69.33
15	0.90	5.06	25.81	1	5.05	30.78	80.60	1	0.68	2.03	5.64
30	0.97	5.58	30.75	5	5.92	31.36	83.39	2	0.64	1.56	4.01
60	0.77	4.33	33.24	15	7.03	30.52	76.65	3	0.67	1.66	3.90
120	1.16	6.40	42.11	30	7.01	32.90	87.16	4	0.68	1.66	3.59

(A) Frequency distribution.               (B) Cumulative distribution.

Fig. 2 Particle size distributions of suspension ground product for various grinding times by planetary ball mill.

(A) Frequency distribution.               (B) Cumulative distribution.

Fig. 3 Particle size distributions of ground product for various grinding times by vibration rod mill

(A) Frequency distribution.              (B) Cumulative distribution.

Fig. 4 Particle size distributions of ground product for the change of air pressure and sample flow rate by jet mill

결론

유성볼밀은 회전으로 인한 ball 상호간의 충돌, ball과 pot 내벽의 충돌 등에 의해 분쇄되는 특성을 가지는데, 분쇄 결과에서 입도가 분쇄시간의 경과에 따라 중위경(x50)과 xmax이 감소하다가, 120분에서 중위경(x50)이 증가하였다. 또 입도분포는 분쇄가 진행될수록 분포 폭이 넓어지는 경향을 보이는데, 이 결과에서 분쇄된 쇄성물이 다시 역분쇄가 일어나고 있다는 것을 알 수 있다. 진동로드밀은 pot 내에 있는 로드의 강한 진동에 의해서 입자가 분쇄되는 특성을 가지고 있다. 분쇄결과를 보면 쇄성물의 입도가 원료보다 크게 측정되었다. 젯트밀은 측정결과에 나타난 것과 같이 위의 두 분쇄기보다 작은 입도로 분쇄되었다. 이는 젯트밀의 구조상의 특성에서도 알 수 있듯이 입자가 어느 정도 작아지면 배출관으로 자연 회수되며, 또 밀내에 남아있는 입자들에게는 계속적인 선회류에 의한 서로의 충돌 때문에 분쇄되고 역분쇄를 막는 효과가 있다는 것을 알 수 있다. 이들 분쇄기는 서로 다른 각각의 특성을 가지고 있다는 것이 확인되었다.

본 연구를 위해 시료를 제공해준 (주)대웅화학 김재환 사장님과 일본에서 본 연구의 분쇄실험에 협력해준 Chiba대학 Yamamoto 교수님, 그리고 NPK사 야마오카씨게 심심한 사의를 표한다.

참고문헌

1) Choi, W. S., Amorphous and Nano-Particle Preparation for Improvement of Insoluble Drugs Bioavailability, The proceedings of First Asia Particle Technology Symposium(APT 2000), pp. 25, Dec. 13-15, 2000, Bankok (2000).

2) Choi, W. S., Grinding rate Improvement Using a Composite Grinding Ball Size for an Ultra-fine Grinding Mill, J. Soc. Powder Technology, Japan, 33, 747 (1996).

3) Yamamoto, K., Grinding in the Preparation of Dosage Forms, 粉□□工業, 27(8), 24-29 (1995).

4) Choi, W. S., Improvement of grinding rate by composite grinding ball size for an Ulter-fine grinding mill, 분체공학회지, 33(9), 747-752 (1996).

5) Vibrating Rod Mill Operation Maunal, CMT. CO., LTD.

6) 超音速 □□□□粉碎機 catalog, 日本□□□□□□□工業株式會社

7) Gilbert W. Castellan., 황정의, 정종재, 김양, Physical Chemistry, Third Edition, 喜重堂, pp. 105-113 (1986)