난용성 의약품의 생체이용률 증진을 위한 무정형 초미립자의 조제 (3)

: XRD를 이용한 3가지 미분쇄기의 쇄성물의 물성비교

김현일2, 김성수2, 최희규2, 곽성신2, 김성진2, 정한영2, 최우식1,2*

부산대학교 제약학과1*, 대학원 학과간 분체공학협동과정1,2

Amorphous and Nano-Particle Preparation for Improvement

of Insoluble Drugs Bioavailability (3)

: Comparison of Physical Properties of Products Ground with

Three Type Fine Grinding Mills Using the XRD Pattern

Hyun il Kim 2, Seong Soo Kim 2, Hee Kye Choi 2, Seung Sin Kwak 2,

Sung Jin Kim 2, Han Young Chung 2, Woo Sik Choi 1,2*

Depart. of Pharm. Manufac 1*., Interdisciplinary Program in Powder

Technology, Graduate School, Pusan National University 1,2

1. 서 언

신소재의 개발과 관련하여 submicron영역에의 초미분쇄가 최근 주목을 받고 있다. 특히 원료 의약품의 생체이용률을 증진시키기 위한 방법의 한가지로 초미분쇄 기술이 이용되고 있다1,2).

분쇄는 주로 기계적 방법에 의해 고체원료를 세분화하여, 보다 미소한 분체를 얻는 화학공학적 단위조작의 하나이다. 기계적인 분쇄는 세분화를 시도하는 것만이 아니라, 응집입자의 해쇄, 수 종류의 분체의 혼합·분산, 고체의 표면개질 또는 고체의 활성화 등의 모든 조작을 동시에 행하는 것이 많다. 특히, 미분쇄의 영역에서 그 목적하는 바는 sulfadiazole, griseofulvin, nitrofurantoin 등에서 알려진 바와 같이 입자경을 작게 함에 따라 생체이용률(bioavailability)의 향상을 꾀하는 일이다3). 또한 분쇄에 의한 의약품 원말의 미립화는 생체이용률의 향상이란 근본적인 목적 이외에도 혼합성의 개선, 함량 균일성의 향상, 유동성의 개선 등 제제 조작상의 제장애에 대처하는 면에서도 중요하다.

본 연구에서는 난용성 모델 의약품 Ursodeoxycholic acid(UDCA)를 시료로 하여 유성볼밀(planetary ball mill), 진동로드밀(vibration rod mill), 및 젯트밀(jet mill)을 사용하여 분쇄한 UDCA쇄성물의 분말 X선 회절 패턴을 비교 관찰하였으며, 미분쇄시 시료의 결정화도에 미치는 영향에 관한 유용한 지견을 얻었기에 이에 보고한다.

2. 실험장치 및 분석기기

2.1. 분쇄기

1) 수직형 유성볼밀(planetary ball mill)

밀 형식은 수직형(KVP-03, motor 2.2 kW)이며, pot 중심점의 회전 반경은 250 mm, 직경은 74 mm이고, 턴테이블의 공전속도와 pot의 자전 속도비는 6:13이다. 턴테이블의 pot holder에 세 개의 pot가 수직으로 장착되어 진다. 턴테이블의 회전속도는 시간에는 관계없이 112 rpm으로 일정하게 작동한다. 원형 pot의 내부 용적과 직경은 각각 372 ml, 74 mm이다. pot와 분쇄매체 ball은 zirconia제이며, 둘 다 일본 Nikkato회사에서 제조되었다.

2) 진동로드밀(vibration rod mill)

진동로드밀은 두 개의 관에 로드가 들어가며, 약 4 mm의 진폭과 50 Hz의 주파수로 진동하여 분쇄하는 것으로 CMT사제 모델:TI-500ET(용적 : 10 ml, motor : 0.3 kW)를 사용하였다.

3) 젯트밀(jet mill)

연속식 분쇄기인 젯트밀은 시료를 보통 10 kg/□의 고압하에서 노즐을 통과하는 공기나 증기에 의해서 빠른 속도로 현탁, 가속시켜 공기나 증기의 격렬한 난류 작용으로 입자간의 충돌과 마모에 의해 주로 분쇄된다. 분쇄장치로는 NPK사제 모델:PJM100S를 사용하였다. 대부분의 의약품이 낮은 온도의 녹는점을 가지며, 열에 약하기 때문에 압축된 공기가 de Laval 노즐에서 팽창할 때에 생기는 Joul Thomson의 냉각효과4)는 분쇄에 의해 생성된 열을 없앤다.

2.2 XRD(X-ray diffraction)

X선 회절 분석법5)은 원자의 배열(결정구조)에서 발생하는 산란에 있어서 간섭현상을 이용한 분석법으로, X선 발생장치, goniometer, 검출기, 계수장치로 되어있으며 Rigaku Denki(일본) 2027회절기를 사용하여 측정하였으며, 규격은 60 kV, 59 mA이었다.

3. 실험결과 및 고찰

각각의 분쇄장치6)(유성볼밀, 진동로드밀, 젯트밀)로부터 일정 조건하에서 분쇄한 쇄성물의 XRD 측정 결과를 Figs. 1, 2, 3에 나타내었다. Fig. 1에서는 UDCA 원료 분말의 X선 회절 패턴을 보이고 있으며, Fig. 2는 유성볼밀에서 UDCA를 분쇄한 후, 분쇄시간에 따른 X선 회절 패턴을 나타내었다. 전체적인 X선 회절 패턴을 보면 원료보다 현저히 커짐을 알 수 있으며, 분쇄시간에 따라 입자경이 감소하는 60 min까지는 강도가 증가하다가 역분쇄 현상이 일어나는 120 min에서는 감소하는 경향이 관측되었다.

Fig. 3은 진동로드밀로 분쇄한 쇄성물의 입자경은 원료보다 커졌으며, X선 회절 패턴은 원료보다 강도가 감소되고 회절 피크 또한 비정질 상태의 피크를 보여주고 있다.

Fig. 4는 젯트밀로 분쇄한 쇄성물의 X선 회절 패턴으로 다른 분쇄기와는 달리 연속식이며, 분쇄시간에는 관계없이 분말시료의 공급속도와 초기압력에 의해 원료 입자가 부딪히면서 분쇄가 되는 것으로, a)는 공급속도(Feed rate)가 0.8 kg/hr, 공기의 초기압력이 6.0 kg/□G., b)는 a)와 같은 공급속도에서 초기압력을 7.0 kg/□G.으로 분쇄한 쇄성물의 XRD 패턴을 보여주고 있다. c)와 d)는 a), b)의 실험조건에서 초기압력과 동일하며, 공급속도만 0.4 kg/□G. 을 변화시켰을 때의 결정상태를 보인다. 동일한 조건에서 초기압력이 상승할 경우, 결정화도가 확연히 증가하는 현상이 관측되었다.

진동로드밀로 분쇄한 쇄성물이 비정질 상태의 X선 회절 패턴을 보여, TG-DTA를 측정하여 그 결과를 Fig. 5에 나타내었다. 원료의 경우 흡열피크가 203.3 ℃, 75.62 □였으며, 30분동안 분쇄한 후의 쇄성물에서는 114.0 ℃, 86.80 □에서 발열피크가 생성되었고, 202.5 ℃, 80.28 □에서 흡열피크가 나타났다.

Fig. 1. Powder XRD pattern of raw material.

Fig. 3. Powder XRD patterns of ground product by planetary ball mill.

Fig. 3. Powder XRD patterns of ground product by vibration rod mill.

Fig. 4. Powder XRD patterns of ground product by jet mill.

(A) UDCA raw material              (B) Ground product

Fig. 5. TG-DTA curve of raw material and ground product.

분쇄기로부터 생성된 대표적인 쇄성물의 입자형상 사진의 일예를 Fig. 6에 나타내었다.

Fig. 6. Scanning electron micrographs of ground UDCA sample.

4. 결 언

동일한 시료인 UDCA를 사용하여 분쇄장치를 달리하여 분쇄한 쇄성물을 측정한 XRD data로부터 아래와 같은 결론을 얻었다.

1. 세가지 분쇄장치 마다 제각기 다른 피크치가 나타났으며, UDCA 원말의 X선 회절 패턴과 비교하였을 때 쇄성물의 강도가 증가 또는 감소하는 경향이 확인되었다.

2. 유성볼밀로 분쇄한 경우, 원료 분말보다 쇄성물의 강도가 증가하는 패턴을 보이고 있으며, 분쇄시간에 따라서 샘플의 강도가 변하는 것이 관측되었다.

3. 진동로드밀로 분쇄한 경우, 원료 분말이 결정상태에서 분쇄시간의 증가와 함께 더욱 비정질 상태로 바뀌는 것이 관측되었다.

4. 젯트밀은 원료 분말의 공급속도를 달리하였을 때 보다는 초기압력을 변화시켰을 때 X선 회절 패턴이 확연히 변하는 것을 알 수 있었다.

5. 각 분쇄장치마다 동일한 시료를 사용하여 분쇄한 결과, 서로 다른 X선 회절 패턴을 보이고 있으며, 이는 원료가 의약품이므로 제제학적 측면에서 아주 중요한 물성치로 사료된다. 그러므로, 어떤 시료를 분쇄할 때 분쇄장치의 선택 또한 중요함을 알 수 있었다.

본 연구를 위해 시료를 제공해준 (주)대웅화학 김재환 사장님과 진동로드밀 분쇄를 도와준 일본 지바대학 야마모토 교수님, 젯트밀 분쇄를 도와준 일본 NPK사 야마오카씨에게 사의를 표한다.

5. 참고문헌

1). Choi, W.S., Amorphous and Nano-Particle Preparation for Improvement of Insoluble Drugs Bioavailability, The proceedings of First Asia Particle Technology Symposium(APT 2000), pp. 25, Dec. 13-15, 2000, Bankok (2000).

2). Choi, W. S., Grinding rate Improvement Using a Composite Grinding Ball Size for an Ultra-fine Grinding Mill, J. Soc. Powder Technology., Japan, 33, 747 (1996).

3). Yamamoto, K., Grinding in the Preparation of Dosage Forms, 粉□□工業  27(8), 24-29 (1995).

4). Gilbert W. Castellan., 황정의, 정종재, 김양, Physical Chemistry, Third Edition, 喜重堂, pp. 105-113 (1986).

5). 分析講座 : 色材分析總論, 第8講 X線分析,  64(2), 100-110, 第9講 熱分析法, 64(3), 178-190 (1991).

6). 粉□工學會編 : 粉□工學便覽, 第4章 粉粒□□扱□單位操作, pp. 301-307, 日刊工業新聞社 (1998).