초임계 CO2를 이용한 아스피린 미세입자 제조

이정우, 임종성, 이윤우

초임계유체공정연구실, 한국과학기술연구원

ywlee@kist.re.kr

The Formation of Aspirin Micro Particulate Using Supercritical CO2

as a Solvent and an Anti-solvent

Jeong Woo Lee, Jong Sung Lim, Youn-Woo Lee

National Research Lab. for Supercritical Fluids, Korea Institute of Science and Technololgy

ywlee@kist.re.kr

서론

초임계 유체를 이용한 미세입자 제조 영역은 서로 보완적인, RESS와 SAS 두 가지 방법에 의해 점점 넓혀지고 있다. 이 들 방법은 근본적으로 입자의 결정생성에 필요한 solution의 supersaturation을 유도한다는 공통점을 가지고 있다. 그러나 생성될 미세입자에 대한 용해도의 차이 외에, 결정 핵 생성에 있어 큰 차이점을 가지고 있다. 이 방법들의 운전조건, 노즐의 모양, 장치의 기계적인 설계에 대한 많은 연구가 이루어져 왔으며, 이들 결과를 통해서 여러 분야에서 기존의 미세 입자제조 방법들을 대체하게 될 초임계 유체 기술의 가능성을 보여주고 있다. 그러나 같은 장치, 같은 방법일지라도 적용 시스템에 따른 결과의 편차를 보여주고 있다. 본 연구는 지금까지 초임계 입자 제조기술을 다루어 온 방향과는 다른 관점에서  RESS와 SAS방법의 한 종류인 ASES를 비교, 분석하고자 한다.

본론

초임계 상태에서, CO2는 액체에 근접하는 밀도를 가진다. 이런 높은 밀도를 가진 CO2는 용질을 녹이거나 유기용매의 용해력을 떨어뜨릴 수 있다. 제약분야의 대표적인  입자제조 방법인 emulsification과 비교했을 때, 초임계를 이용한 방법은 여러 필요한 공정들을 하나의 공정으로 줄일 수 있으며, 가변적인 CO2가 용매로부터 용질의 완벽한 분리가 가능하다는 장점이 있다. 이러한 장점으로 인해, 화학공학의 대표적인 공정들의 여러 응용분야에 대한 시도가 이루어지고 있으며 여러 문헌을 [1] 통해 RESS와 SAS을 이용, 다양한 물질에 대한 많은 연구결과들이 나오고 있다.

RESS 방법에서는, 용질이 초임계유체에 녹은 다음, supercritical solution이 노즐을 통해 분사된다. 따라서 아주 짧은 시간에 팽창된 초임계유체는 급격하게 용해력을 잃게 되고, 녹아 있던 용질은 아주 미세한 입자로 생성된다. Domingo등은 [2] 는 RESS를 이용해서 아스피린 미세 입자를 만들었으며, K. Mishima 등 [3] 과 P. Debenedetti등 [4] 은 RESS의 한 응용으로써 drug encapsulation을 시도하였다. ASES방법의 경우, 초임계 유체는 역용매 역할을 하며, solution의 분사동안 유기 용매의 용해력을 낮추는 결과를 가져온다. solution이 노즐을 통해 분사, 아주 작은 미세방울들로 쪼개어 지고, 이어서 유기용매와 역용매인 초임계 유체와의 상호 확산이 이루어지고 유기용매의 팽창을 일으켜 용질에 대한 용해력을 낮추게 된다. 초임계유체와 solution의 mixing 방법에 따라 SAS방법은 GAS (Gas Anti-Solvent), SEDS (Solution Enhanced Dispersion by Supercritical fluids), ASES (Aerosol Solvent Extraction System) 으로 명명된다. 이 들 방법을 통해 화약, 고분자, 약물, 무기물 등 여러 종류의 미세입자 제조가 시도되었다. [5-8]

Jung과 Perrut [1] 가 지적한대로, RESS방법은 초임계유체가 용질에 대한 용매로서의 용해력이 약하기 때문에 제한적일 수 있으며, 초임계유체를 통해 만들어지는 미세입자들이 높은 부가가치를 가져야 경쟁력을 가진다. 대량 생산을 위한 많은 정량적인 분석들이 보고 되고 있지만, [9-12] 아직까지 대상 물질의 종류와 장치 설계에 따라 이러한 분석을 따르지 않는 경우도 있다. 결정 핵 생성과 성장의 관점에서 RESS와 ASES process 의 차이점에 주목하며, supercritical solution의 mixing의 관찰을 시도하였다.

실험

Fig. 1은 ASES와 RESS 장치의 개요도이다. ASES장치에는 34 ml 사파이어 창으로 내부 관찰이 가능한 침전기가, 온도조절을 위한 water jacket고 함께, 운전 중  온도변화의 최소화와 CO2의 preheater로서 air bath안에 설치되어 있다. CO2와 solution은 각각 플런저타입의 펌프를 통해서 침전기 내부로 들어간다. 용매로는 dichloromethane을 이용하였고, atomization에 필요한 노즐은 내경 254μm, tube모양의 스탠다드 형태를 사용하였다. 100bar, 35℃ 운전 조건에서 침전기의 내부모습을 관찰하였다.

(a)                                      (b)

Fig. 1 Schematic diagrams of ASES (a) and RESS (b) experimental equipment

ASES와 비교했을 때, RESS는 상당히 단순한 형태를 가진다는 장점을 가지고 있다. 본 연구에 이용된 RESS장치는 CO2 펌프의 전후에 back pressure regulator를 설치해서 연속적인 초임계 solution의 분사, 팽창이 일어나도록 설계되어졌다. air bath를 통해 부피 250ml 고압용기내의 온도를 조절하고, 노즐은 두께 0.15mm, 내경 50μm 인 디스크타입을 이용하였다. 초임계 유체의 팽창으로 생기는 노즐의 온도감소와 plugging을 막기 위해, heat band가 노즐 외부에 설치되어 있다. RESS장치의 고압용기 내에 과량의 용질을 두고서, 대부분 RESS 장치에 쓰이는, 용질을 녹이기 위한 extractor는 따로 두지 않았다. 투명 아크릴 재질의 원통형 expansion chamber 끝 부분에 필터를 설치해서 미세입자를 수집할 수 있도록 하였다. 또한, 고압용기 내에서 homogeneous한 mixing 상태를 가지기 위해, agitation을 할 수 있도록 설계하였다. 관찰에 필요한 장비로는 macro scope (Leica, wild M420)와 캠코더(Sony, PC-110)를 이용하였다.

결론

Fig. 2는 raw상태의 아스피린과, 각각 ASES와 RESS로 처리된 아스피린의 SEM image이다. ASES를 거친 아스피린의 경우 needle타입의 morphology를 보여주고 있으며, raw상태의 아스피린과 비교했을 때, 생성된 입자가 성장했음을 확인할 수 있다.

(a) Raw aspirin (x200)	(b) ASES process (x200)
(c) RESS process (x5000)	(d) RESS process (x200)

Fig. 2. Raw aspirin (a) and aspirin processed with ASES (b) and RESS (c), (d)

0.4 ml/min	0.6 ml/min	1.2 ml/min	5.4 ml/min

Fig. 2 의 (b), (d)를 비교 해보면, RESS로 만들어진 아스피린의 경우, 미세한 입자가 만들어졌지만, ASES로 처리된 입자의 경우, 오히려 더 길어졌다는 것을 알 수가 있다. 즉, ASES process에서는, 노즐에서 solution이 분사 된 후, 생성된 결정핵이 일정한 방향으로 자라서 공정전의 입자에 비해 더 길어진 morphology를 보여주고 있다. 일반적으로, 초임계유체를 이용한 입자제조 공정에서, mixing 후 완벽한 단일상이 존재하는 것으로 받아들여지고 있지만, 위 실험 결과로부터 ASES process에서, 충분한 supersaturation이 일어나지 못하고 그 결과 결정핵의 생성보다는 생성된 핵의 성장이 훨씬 지배적임을 보여주고 있다. Fig. 3 은 solvent로 dichloromethane을 이용, ASES방법으로 solution의 유량의 변화와 함께 생성된 PLA 미세입자를 보여주고 있다.

Fig. 3. L-PLA particles formed by ASES process

Fig. 3에서 볼 수 있듯이, solution의 유량이 작을수록, 생성된 입자의 크기도 작다. solution의 유량이 0.4 ml/min 인 경우, PLA 입자의 평균크기는 약 0.2μm 이고, 5.4 ml/min 인 경우, 대부분 1 μm 이상이다. 따라서 초임계 CO2를 역용매로 이용한 ASES 입자제조의 경우, 침전기 내부에 존재하는 용매의 양이 중요한 변수가 된다. solution이 아닌 용매만 분사시켜서, 유량에 따른 침전기 내부의 상태를 관찰했을 때, 유량이 증가할수록, 순수한 CO2만 존재하는 영역과 CO2와 용매가 섞여 있는 영역이 뚜렷이 나타나게 됨을 볼 수가 있었다. 즉, 작은 입자가 만들어지기 위해서는 결정의 성장 보다는 결정 핵 생성이 유리한 조건이 이루어져야 하는데, 이는 solvent보다 antisolvent의 양이 많으면 많을수록 supersaturation이 빨리 되는 것과 동시에 solvent가 생성된 입자에 미치는 영향이 적어짐을 의미한다. 따라서, 분사된 solution의 유량이 증가할수록, 상대적으로 침전기 내부에 존재하는 solvent의 양이 많아지고 입자의 크기가 커지며, 생성된 입자들 간의 agglomeration이 일어날 가능성이 높아진다는 결론을 내릴 수 있다.

지금까지, ASES 방법에서 atomization과 용매와 역용매의 상호 확산만이 단지 이 방법의 중요한 메커니즘으로 인식되어 왔으나, supercritical mixture와 순수한 supercritical fluid 두 개의 상 존재의 여부가 ASES법에서 중요한 고려대상이 됨을 RESS법과 ASES법으로 만들어진 아스피린 입자를 통해서 알 수 있다. P. Subra [13] 또한 결정의 크기는 새성된 결정핵과 이들의 성장을 영향을 미치는 조건에서 이루어진다고 보고 있다. 이 ASES방법과는 달리, RESS법에서는 유기 용매를 사용하지 않는다. RESS법에서 만들어지는 미세입자는 초임계유체의 팽창으로 나타나는 급격한 상변화에 따른 용해도의 감소로 이루어지기 때문에, 생성된 결정이 다시 성장하기 어렵다. 따라서 이 ASES, RESS 이 들을 이용한 방법은 얼마만큼 용매를 용질로부터 효과적으로 떼어 놓느냐에 달려 있다고 본다.

초임계 유체를 이용한 미세입자 제조 기술을 날로 그 범위를 확대해 가고 있으며, 기존의 전통적인 방법들이 가져온 여러 단점들을 효과적으로 극복할 수 있는 장점들을 가지고 있다. 이 장점들을 가져온 것은 초임계유체가 기체처럼, 때로는 액체로서의 유리한 물리화학적 성질들이며, 이런 특징들이 이 방법들이 가지고 있는 문제점을 간과하도록 하고 있다. 이러한 관점에서 본 연구의 결과는 초임계유체를 이용한 particle design에 큰 발전을 가져올 것이라 믿는다.

참고문헌

[1]	J. Jung, M. Perrut, Journal of Supercritical Fluids, Vol. 20, 2001, p.179
[2]	C. Domingo, E. Berends, G.M. V. Rosmalen, Journal of Supercritical Fluids, Vol. 10, 1997, p.39
[3]	K. Mishima, K. Matsuyama, H. Uchiyama, M. Ide, The 4th International Symposium on Supercritical Fluids, 1997, p.267
[4]	P. Debenedetti, J.W. Tom, S.D. Yeo, G. B. Lim, Journal of Controlled Release, Vol. 24, 1993, p.27
[5]	P. M. Gallagher, M. P. Coffey, V. J. Krukonis, Journal of Supercritical Fluids, Vol. 5, 1992, p.130
[6]	D. J. Dixon, K. P. Johnston, Journal of Applied Polymer Science, Vol. 50, 1993, p.1929
[7]	B. Yu. Shekunov, P. York, Journal of Crystal Growth, Vol. 211, 2000, p.122
[8]	E. Reverchon, G. D. Porta, A. Di Trolio, S. Pace, Ind. Eng. Chem. Res. Vol. 37, 1998, p.952
[9]	J. O. Werling, P. G. Debemedetti, Journal of Supercritical Fluids, Vol. 16, 1999, p.167
[10]	S. Bristow, T. Shekunov, B. Yu. Shekunov,P. York, Journal of Supercritical Fluids, Vol. 21, 2001, p.257
[11]	M. Weber, L. M. Russell, P. G. Debenedetti, Journal of Supercritical Fluids, Vol. 23, 2002, p.65
[12]	A. Jouyban, H. Chan, N. R. Foster, Journal of Supercritical Fluids, Vol. 24, 2002, p.19
[13]	P. Subra, P. Jestin, Powder Technology, Vol.103, 1999, p.2