| 초록 |
고혈압치료제인 Captopril ( N-(3-mercapto-2-D-methylpropanoyl)-L-proline )은 세계시장에서 약 11억 달러의 판매량을 보이는 대표적인 chiraldrug이다. 미국의 Squibb사가 세계최초로 Captopril을 생산하였으며, 국내에서는보령제약에서 화학적인 합성방법으로 생산하고 있다. 화학적인 합성에 의한 chiral drug은 racemic mixture의 resolution process가필요하다. 이러한 공정으로 인해 수율이 50%이하로 되는 단점이 있다. 그러나광학활성물질을 원료물질로 사용할 경우, resolution process가 필요하지 않으며,높은 수율을 얻을 수 있다. 광학활성 원료물질인 D(-)-β-hydroxyisobutyric acid (D-HIBA)은 captopril의 합성에 이용되고 있다. 일반적으로 D-HIBA은 formaldehyde와 ethyl α-bromopropionate로부터 화학적 합성방법에 의해 생산하는 방법이 알려져 있으나, 이렇게 얻은 HIBA는 racemate형으로 분리공정이 복잡하여 경제적으로 아주 불리하다. 그러나 미생물을 이용하여 isobutyric acid (IBA)나 methacrylicacid (MA)를 기질로 한 D-HIBA 생산은 분리공정이 필요하지 않으며, 높은 수율을 얻을 수 있다. 미생물을 이용하여 HIBA를 생산하기 위한 연구는 Goodhue(1971) 등의 Pseudomonas putida를 이용한 IBA로부터 L(＋)-HIBA의 생산 연구를 시작으로 하여 Aberhart (1977) 등은 입체 화학적인 관점에서 IBA 및MA로부터 L(＋)-HIBA의 생산에 관한 연구를 수행하였고, Ohta (1979) 등은Gluconobacter roseus를 사용하여 2-methyl-1,3- propanediol로부터 수율 47%의 D-HIBA의 생산을 보고한 바 있으나 산업화하기에는 미흡하였다. 1980년대초 일본 Kanegafuchi사는 Candida rugosa을 사용하여 IBA로부터 고순도의D-HIBA를 제조하는 방법을 개발하여 산업화하였으며, Squibb사에 독점 공급하는 것으로 알려지고 있다. 최근에, 보령제약종합연구소에서는 Candida rugosa IFO 0750를 UV변이조작시켜 D-HIBA의 분해능이 결여된 Candida rugosa BR-120 변이균주를 얻었다. 본 연구에서는 Candida rugosa BR-120을 이용한 fed-batch fermentation을통해 90%이상의 전환수율과 고농도의 D-HIBA를 얻고자 한다.
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