| 초록 |
정상적인 인체의 혈당농도는 항상 70-120 mg/dL의 범위 내에서 유지되고 있다. 이러한 정교한 혈당조절은 췌장의 내분비기능에 의하여 수행되며, 당뇨병은 이러한 혈당조절기능이 저하되거나 정지되어 고혈당(150 - 500 mg/dL)이 되고 이로 말미암은 여러 가지 합병증이 복합된 질병이다. 혈당 조절에 관여하는 여러 호르몬은 췌장 내에 산재해 있는 췌장소도의 여러 가지 세포(알파, 베타, 델타, 그리고 PP세포)에서 분비되며 서로 상호보완적이거나 반대기능을 지니고 있다. 그러나 이 중 혈당조절에 가장 중요한 역할을 하는 것은 인슐린으로 알려져 있으며 이것은 베타세포에서 분비된다. 당뇨병은 크게 인슐린 의존형과 인슐린 비의존형 2 가지로 분류된다. 제1형 당뇨병환자는 1921년 인슐린 발견 이후 인슐린요법에 의하여 혈액의 산화 등 급성합병증은 피할 수 있게 되어 생명 연장은 할 수 있게 되었으나, 환자자신의 매일 인슐린주사는 수행하기 힘들뿐만 아니라, 주사법에 의한 인슐린 공급은 췌장소도의 인슐린분비형태와는 매우 다르므로, 만성적인 부작용은 극복할 수 없는 것으로 알려져 있다. 따라서 인슐린주사요법에도 불구하고 당뇨병은 죽음으로 이끄는 주요 질병에 속하며 후천적인 시력상실, 사지절단, 신부전증 등의 주요 원인이 되고 삶의 질을 저하시키는 질병으로 간주되고 있다. 당뇨병치료를 위한 최선의 방법으로는 췌장이식술이 있으나, 기증 췌장의 숫자는 수요에 비하여 대단히 부족하며, 췌장이식 후에도 대부분의 이식환자는 장기거부반응을 피하기 위하여 면역억제제 투여를 받아야 한다. 면역체제의 억제는 감염빈도의 증가, 암발생률 증가 등의 또 다른 부작용이 수반되므로 외국의 경우 대개 췌장 단독이식보다는 신장이식과 같이 병행하는 경우에 한하여 주로 시술되고 있다. 따라서 췌장이식은 모든 제1형 당뇨병환자가 혜택을 누릴 수 있는 방법은 되지 못한다.장기기증부족에 대처하기 위한 가장이상적인 수단으로 생체복합인공췌장이 소개되었다. 생체복합인공장기는 살아 있는 세포 또는 세포조직과 합성고분자나 천연고분자를 사용하여 제작될 수 있으며, 장기의 일부 또는 전체의 기능을 대신할 수 있도록 설계될 수 있다. 그러나 주로 장기의 기계적 기능보다는 분비기능을 대체할 수 있도록 하는 것이 주요 목적이다. 이상적인 세포 원으로 기증된 장기로부터 췌장소도를 분리하여 사용하는 것이나 앞서 언급했던 바와 같이 기증장기의부족과 지금까지 개발된 췌장소도분리법의 낮은 효율(약 30%)때문에 실질적인 여러 어려움이 수반된다. 사산된 태아세포를 수거하여 증식시키는 방법도 연구되고 있으나 윤리적 논의로 걸림돌이 되고 있다. 따라서 동물의 장기로부터 필요한 세포를 분리하여 사용하는 것이 효과적이다. 또 다른 한 가지 세포 원으로써는 암세포라인 또는 세포공학에 의하여 변형된 분열 세포 등을 사용할 수 있는 가능성도 높아지고 있으나, 인공장기의 파손으로 이러한 세포가 직접 체내에 존재하게 될 경우 암을 유발시킬 수 있는 위험이 수반된다. 생체복합인공췌장의 경우에는 돼지췌장으로부터 췌장소도를 분리하여 이용하려는 연구가 활발한 편인데 그 이유로써는 돼지 인슐린이 사람의 인슐린 구조에 제일 가까워 사람 인슐린이 상품화되기 전까지는 돼지 인슐린을 당뇨환자에 사용하였으며, 돼지췌장은 공급의 제한 없이 쉽게 확보할 수 있다는 장점 때문이다. 그렇지만 돼지 췌장소도는 다른 동물의 소도에 비하여 상대적으로 약한 것으로 알려져 있어 특별한 분리기술이 요구되고 있다. 지금까지의 생체복합인공췌장개발연구에서 고분자는 두 가지 역할을 주로 담당해 왔다. 첫 번째로는 이식된 사람 또는 동물의 세포를 이식환자의 면역시스템으로부터 물리적으로 보호하기 위한 것이다. 즉 고분자 물질로 면역분리막을 형성하여 영양분, 산소, 세포의 대사물질, 그리고 세포분비물 등은 투과시키고, 면역에 관여하고 있는 단백질이나 면역세포의 투과는 방지하는 역할을 한다. 이러한 역할을 담당하기 위하여서는 용질의 크기에 따른 투과 선택도가 높아야하며, 생체적합성, 화학적 안정도, 분리막의 기계적 성질, 가공성 등이 우수하여야 한다. 그리고 고분자 투과막으로 췌장소도를 보호하는 방법에는 소도를 하나씩 캡슐화하는 미세캡슐화 방법과 많은 소도를 큰 투과막 주머니에 한꺼번에 넣는 거대 캡슐화로 나누어진다. 고분자물질의 두 번째 역할은 거대캡슐화 방법에서 소도 간의 응집을 예방하는 것이다. 소도의 응집은 외부로부터 각 췌장소도까지의 물질 전달계수를 감소시키며, 특히 산소부족을 유발시켜 인슐린 분비능을 저하시키고 세포괴사의 주 요인이 된다. 그러므로 소도 간의 응집을 막을 수 있는 세포간 기질이 필요하고 이러한 기질은 확산에 의한 물질전달의 장애를 최소화할 수 있는 고분자 하이드로젤 (hydrogel)로 구성된다. 그러나 기존의 방법에 의한 인공췌장개발에도 다음과 같은 해결되지 못한 난제가 있다. 췌장소도는 내분비 세포가 결집되어 있는 세포조직이며 소도 직경은 약 50-200 μm범위에 분포하고 있으나 사람췌장소도의 평균 직경은 약 150 μm에 해당된다. 췌장소도는 동물에 따라 차이가 있으나 대개 느슨한 생체막으로 싸여 있다. 사람의 췌장에는 약 1 백만 개의 췌장소도가 존재하는 것으로 알려져 있고 이들이 췌장 내에서 차지하는 부피로는 약 1 mL에 불과하다. 인슐린 의존형 제1형 당뇨병이 되는 경우는 약 80% 이상의 췌장소도가 파괴되어야 한다는 보고가 있다. 그러나 당뇨병모델 동물실험에서 알려진 바는 kg당 약 10, 000개 (즉 70kg의 몸무게기준으로 하면 700, 000개의 소도 필요)이상의 소도를 이식해야 혈당농도를 정상화시킬 수 있는 것으로 알려지고 있다. 이러한 사실은 분리된 소도의 인슐린 분비기능이 소도가 정상적인 췌장에 존재해 있을 때의 인슐린 분비기능의 약 20%이하인 것으로 이해할 수 있다. 그 이유로써는 췌장내의 소도는 소도 주위에 모세혈관이 잘 분포되어 있는 상태로 있다가 소도 분리 시 소화효소에 의하여 주변의 모세혈관으로부터 분리, 차단되어야 될 뿐만 아니라 분리된 세포는 소화효소에 의한 손상, 면역억제 분리막으로 말미암은 혈액 또는 체액과의 직접 접촉이 불가능하고 따라서 영양분, 산소 등의 원활한 소통이 저하되어 있기 때문이다. 그리고 현재 가장 많이 연구 진행된 미세캡슐화의 경우 필요한 숫자의 췌장소도를 면역분리막내에 캡슐화시키면 전체적인 부피가 소도만의 부피보다 약 25배 이상 증가하게 되어 실제로 당뇨환자에 이식하기에는 부담이 되고 있다. 이러한 사정은 거대캡슐화방법에도 같이 적용된다. 따라서 필요한 소도의 숫자를 줄이는 것이 급선무로 간주되고 있을 뿐만 아니라 인공적 시스템이 체내에 이식될 경우 작으면 작을 수록 환자의 체내에서 불필요한 외부물질과의 상호작용을 최소화 할 수 있고 또한 시술상 편리할 것으로 기대된다. 따라서 이식용 췌장소도의 분비기능을 최대화할 수 있는 방안이 필요한 것으로 사료되고 있다. 그리고 이식된 췌장소도는 자연상태의 조건과는 다른 환경에 있으므로 시간의 경과에 따라 인슐린 분비기능이 감소되거나 세포괴사에 이르게 된다. 이러한 문제점들을 해결하기 위하여서는 세포를 주기적으로 교환할 수 있는 방법이 강구되어야 한다. 기존의 생체복합인공췌장에 사용되어 온 고분자들은 앞서 언급한 문제점들을 해결할 수 없으며 세포교환이 가능한 시스템의 실현이 용이하지 않다. 따라서 본 연구는 생체복합인공췌장의 반영구화, 소형화, 그리고 췌장소도교환이 가능할 수 있도록 하기 위하여 필요한 각각의 고분자를 설계 합성하고 그 기능의 점검에 대한 것이다. 연구대상 고분자 시스템은 췌장소도 교환을 가능하게 해 줄 수 있는 감온성 세포간 기질, 세포의 분비 기능을 향상시키기 위한 수용성 고분자, 가공성을 위한 열가소성 면역분리막, 그리고 산소결합능 고분자, 등으로 이루어진다. 좀 더 구체적으로는 ① 온도 민감성 가역적 젤: 32-34oC에서 가역적으로 젤-졸 변이가 일어나고 세포적합성, 물질전달계수(인슐린 물 속 확산도의 1/3 이상)가 우수한 젤; poly(N-isopropylacrylamide-co-acrylic acid). ② 인슐린 분비촉진 고분자: 분비기능 향진성 수용성 고분자, sulfonylurea grafted polymer. ③ 산소결합고분자: 세포의 괴사방지와 인공췌장 소형화를 위한 인슐린 분비증진을 위한 산소결합능 고분자 시스템; cross-linked hemoglobin via PEO ④ 면역분리막: 열가소성 수팽윤체이며 탄성, 생체적합성, 선택투과도, 가공성이 우수한 고분자막. 선택투과도 분자량 50, 000-100, 000 기준; amphiphilic multiblock copolymer. 이러한 각각의 특정 기능성 고분자 시스템을 설계 합성하기 위한 배경과 방법론, 그리고 결과와 장차의 가능성에 대한 고찰을 발표하고자 한다.
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